5 抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的作用原理

雖然有人提出了一些論證來(lái)闡明抗生素促生長(zhǎng)潛在的原理，但迄今為止尚無(wú)明確的解釋。初步的理論認(rèn)為它們的功效與其抗菌作用有關(guān)，而抗菌作用被認(rèn)為是通過(guò)減少腸道菌群的總數(shù)或多樣性來(lái)介導(dǎo)的，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)素競(jìng)爭(zhēng)減少，影響生長(zhǎng)微生物代謝物減少（氨基酸和膽汁分解代謝）。

Niewold反駁了這一理論，他認(rèn)為抗生素的有益作用是由于其與宿主免疫細(xì)胞的相互作用，而不是對(duì)微生物群的生長(zhǎng)抑制作用。他假設(shè)抗生素會(huì)減輕炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，從而降低食欲，促進(jìn)肌肉分解代謝?？股厣L(zhǎng)促進(jìn)劑的抗炎作用減少了能量損失，直接用于長(zhǎng)肉。

雖然科學(xué)界還不清楚抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的作用方式，但目前可以明確的——隨著新分子生物學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，微生物成分（結(jié)構(gòu)和多樣性）的變化確實(shí)發(fā)生在畜禽飼料中添加抗生素的時(shí)期。這些變化最終可能形成一種優(yōu)質(zhì)、均衡的微生物群，其不太可能引發(fā)炎癥反應(yīng)，提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能量獲取，并幫助畜禽發(fā)揮其遺傳潛能。不過(guò)，要明確地將特定的細(xì)菌種群與促生長(zhǎng)聯(lián)系起來(lái)，并確定將微生物群轉(zhuǎn)變?yōu)樗栉⑸锶旱姆椒ɑ蚬ぞ?，仍是一大挑?zhàn)。曾經(jīng)開(kāi)展過(guò)的一些研究試驗(yàn)，將細(xì)菌產(chǎn)品或酶與提高性能表現(xiàn)聯(lián)系起來(lái)，且結(jié)果表明，腸道中膽鹽水解酶（BSH）的酶活性降低。有人提出，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的膽鹽水解酶能催化膽汁酸的早期解離并改變宿主的類(lèi)脂物代謝作用，抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑通過(guò)減少產(chǎn)生膽鹽水解酶的細(xì)菌數(shù)量發(fā)揮作用。

研究表明，接觸低劑量抗生素不僅改變腸道菌群的組成，而且通過(guò)選擇能夠從復(fù)雜碳水化合物中分離高熱量的微生物種類(lèi)[增加參與碳水化合物向短鏈脂肪酸（SCFA）新陳代謝的基因表達(dá)]，也能改變其代謝能力。低劑量抗生素選擇的微生物群可將促生長(zhǎng)表型轉(zhuǎn)移到無(wú)菌宿主，表明是因?yàn)槲⑸锶喊l(fā)生了改變，而非抗生素起了作用。對(duì)小鼠的研究還表明，幼鼠接觸低劑量抗生素會(huì)加速正常增齡性微生物群的發(fā)育，改變回腸免疫相關(guān)基因的表達(dá)，從而誘發(fā)長(zhǎng)期宿主代謝效應(yīng)。雖然在小鼠身上觀察到的效果不能直接類(lèi)推到家畜身上，但或許能洞悉其中可能的作用機(jī)制。 

6 飼料添加劑

6.1 枯草芽孢桿菌

相關(guān)研究表明(見(jiàn)表 3)，枯草芽孢桿菌的選擇需要基于沒(méi)有抗生素耐藥性、無(wú)溶血性和細(xì)胞毒性、耐制粒和消化條件、以及體外抗炎和抵抗產(chǎn)氣莢膜梭菌活性等條件，且結(jié)果表明(見(jiàn)表4)，在不同飼養(yǎng)條件下均能提高肉雞的性能表現(xiàn)。

6.2 枯草芽孢桿菌可加固三道防線

微生物群的恢復(fù)能力：枯草芽孢桿菌已被證明能促進(jìn)包括瘤胃球菌在內(nèi)的厚壁菌門(mén)的生長(zhǎng)，這些細(xì)菌能將多聚糖分解為低聚糖?？莶菅挎邨U菌還可以促進(jìn)艱難梭菌屬和毛螺旋菌的生長(zhǎng)。大多數(shù)產(chǎn)丁酸菌，包括艱難梭菌和毛螺旋菌，都需要低聚糖作為底物促進(jìn)生長(zhǎng)。丁酸鹽是一種非常重要的微生物代謝物，因?yàn)樗悄c上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源。此外，丁酸鹽可調(diào)節(jié)免疫、炎癥反應(yīng)并降低氧化應(yīng)激狀態(tài)。一些“有益的”細(xì)菌也依賴(lài)其他細(xì)菌生存。例如，柔嫩梭菌屬和普拉梭桿菌屬是產(chǎn)生丁酸鹽的有益菌。這些細(xì)菌需要煙酸才能生長(zhǎng)。除了枯草芽孢桿菌與有益菌之間的“合作”外，枯草芽孢桿菌對(duì)微生物生態(tài)學(xué)的影響還包括產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，創(chuàng)造不利于細(xì)菌之間進(jìn)行交流的環(huán)境。事實(shí)上，枯草芽孢桿菌已被證明能夠產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，如amicoumacins（類(lèi)抗生素，由微生物產(chǎn)生的異香豆素類(lèi)化合物）和芬芥素，它們會(huì)影響數(shù)量閾值感應(yīng)途徑，特別是限制有害細(xì)菌的腸道定殖。因此，枯草芽孢桿菌代謝物是直接或通過(guò)“清空”生態(tài)位來(lái)塑造微生物生態(tài)系統(tǒng)的。

發(fā)揮屏障功能，保持腸道完整：據(jù)組織學(xué)數(shù)據(jù)顯示，枯草芽孢桿菌可以改善腸黏膜形態(tài)。事實(shí)上，在枯草芽孢桿菌處理組中觀察到腸道微絨毛顯著更長(zhǎng)，有助于飼料在通過(guò)腸道期間獲得更多的營(yíng)養(yǎng)，這可能在某種程度上解釋了飼料轉(zhuǎn)化率的改善。Rhayat 等研究了枯草芽孢桿菌如何影響腸上皮的完整性。發(fā)現(xiàn)枯芽孢桿菌實(shí)際上增強(qiáng)了屏障功能，表現(xiàn)為上皮潛在差異的增加。枯草芽孢桿菌對(duì)跨上皮細(xì)胞電阻（TEER）的影響與參與緊密連接的主要蛋白質(zhì)的表達(dá)水平升高有關(guān)，即 ZO-1、occluding 和 claudin-1，這與之前發(fā)表的關(guān)于豬腸細(xì)胞 IPEC-J2 的研究結(jié)果一致。增強(qiáng)腸道屏障對(duì)于實(shí)地應(yīng)激條件非常重要，例如使肉雞更能抵抗細(xì)菌感染。

反應(yīng)性免疫系統(tǒng)：使用Caco-2（人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞）細(xì)胞模型對(duì)枯草芽孢桿菌的免疫調(diào)節(jié)特性進(jìn)行體外試驗(yàn)，試驗(yàn)表明，細(xì)胞受到如白介素-1β、真菌毒素脫氧雪腐鐮刀菌烯醇和沙門(mén)氏菌鞭毛蛋白等促炎化合物的刺激。測(cè)定促炎細(xì)胞因子白介素-8的產(chǎn)生來(lái)評(píng)估每種治療的炎癥反應(yīng)水平。結(jié)果顯示，在所有炎癥條件下，當(dāng)補(bǔ)充枯草芽孢桿菌時(shí)，白介素-8的釋放顯著減少。為更好地了解枯草芽孢桿菌如何發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)特性，研究了NF-κB信號(hào)通路。眾所周知，NF-κB在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞反應(yīng)（包括免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)）中的基因表達(dá)方面發(fā)揮著核心作用。該過(guò)程首先通過(guò)特定的細(xì)胞受體識(shí)別病原體和毒素的各種促炎信號(hào)。一旦與這些受體連接，信號(hào)通路就會(huì)被激活，導(dǎo)致 NF-κB 發(fā)生核轉(zhuǎn)位，并最終作用于基因表達(dá)。其中有白介素-8和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的編碼。不 過(guò)，為能夠轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核上，NF-κB抑制劑的LκB必須先在細(xì)胞溶質(zhì)中進(jìn)行降解。在本研究中，在白介素-1的刺激條件下，枯草芽孢桿菌能抑制LκB降解。從而抑制 NF-κB 轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，解釋了先前已證實(shí)的白介素-8產(chǎn)生減少的原因；不僅如此，促炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的一氧化氮合酶也有所減少。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶能產(chǎn)生大量的一氧化氮，這雖然有助于破壞病原體，但如果不加以控制，可能會(huì)有害。 

6.3 試驗(yàn)研究

胡均等研究了飼糧中添加枯草芽孢桿菌對(duì)產(chǎn)氣莢膜梭菌攻毒肉雞生長(zhǎng)性能、空腸形態(tài)、病變?cè)u(píng)分、空腸黏膜 IgG 和 SIgA 和盲腸腸道微生物的影響(見(jiàn) 表 5)。試驗(yàn)主要結(jié)論：?jiǎn)为?dú)使用枯草芽孢桿菌或恩拉霉素，以及枯草芽孢桿菌和恩拉霉素混合使用可降低產(chǎn)氣莢膜梭菌感染肉雞的腸道病變，促進(jìn)小腸絨毛的生長(zhǎng)發(fā)育，提高腸道免疫功能，促進(jìn)有益菌的增殖，抑制有害菌的增殖，從而改善肉雞的生長(zhǎng)性能。 

6.4 丁酸鈉

丁酸的供給任務(wù)由丁酸鹽產(chǎn)品完成。日糧中添加丁酸鹽的優(yōu)勢(shì)在于，該分子是一種營(yíng)養(yǎng)信號(hào)分子，在腸道菌群與宿主之間的交流中發(fā)揮重要作用。因 此，丁酸鹽會(huì)被消化道的各種細(xì)胞和細(xì)菌所識(shí)別，并能引發(fā)大量的細(xì)胞生物反應(yīng)。例如，除了用作細(xì)胞能量來(lái)源外，其還可以結(jié)合質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)受體，在（腸）上皮成熟、抗炎、控制微生物組成和活性水平方面觸發(fā)效應(yīng)，具有全身代謝效應(yīng)。

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相關(guān)鏈接：水解酶，丁酸鹽，煙酸