3 血清藥物化學(xué)的拓展研究

3.1 血清藥物化學(xué)與血清藥理學(xué)

血清藥物化學(xué)是基于入血成分為藥物的活性成分的基礎(chǔ)上實現(xiàn)的，但對于這些成分真正的藥效作用仍是有待斟酌，由此，國內(nèi)學(xué)者王喜軍提出了“中藥血清藥理學(xué)”這一概念，將灌胃給藥后的血清用于體外實驗，對其藥效作用和作用機(jī)制進(jìn)行探討的一種半體內(nèi)試驗方法。Chen等探討了血清藥理學(xué)評價扶正抑瘤方抗腫瘤作用的可行性，將血清藥理學(xué)和傳統(tǒng)藥理學(xué)對肝癌細(xì)胞體外增殖和凋亡的藥理作用進(jìn)行探討，結(jié)果顯示含藥血清可通過促進(jìn)白細(xì)胞介素-2和腫瘤壞死因子α在體內(nèi)的產(chǎn)生而明顯抑制肝癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，表明血清藥理學(xué)是評價扶正抑瘤方抗腫瘤作用的一種合理可行的方法。田友情等將血清藥物化學(xué)和血清藥理學(xué)相結(jié)合，將香青蘭的空白及含藥血清作用于大鼠原代心肌細(xì)胞及H9c2細(xì)胞缺氧模型，發(fā)現(xiàn)含藥血清可以明顯的抑制細(xì)胞凋亡，由此確定其中4個原型成分為香青蘭保護(hù)心肌細(xì)胞缺氧的物質(zhì)基礎(chǔ)。

動物給藥血清中不僅含有藥物原型成分，還有在機(jī)體中的代謝產(chǎn)物，對含藥血清進(jìn)行藥效學(xué)評價可以客觀的反應(yīng)中藥的藥效，同時還在一定程度上反映了藥物與機(jī)體之間的復(fù)雜反應(yīng)，彌補(bǔ)了中藥制劑直接加入反應(yīng)體系的不足之處，使中藥藥效及作用機(jī)制的研究更具有科學(xué)性和說服力。

3.2 血清藥物化學(xué)與藥動學(xué)

藥物進(jìn)入機(jī)體后會發(fā)生吸收、分布、代謝、排泄等一系列過程，隨著時間的推移，在血液中的成分及其含量是不斷變化的。因此，確定較為合適的采血時間顯得尤為重要，若采血時間過早，中藥中的一些成分還未被吸收進(jìn)入血液，會影響血中移行成分的檢測質(zhì)量；若采血時間過晚，一些成分已經(jīng)被代謝出體外，會導(dǎo)致入血成分檢測的遺漏。現(xiàn)有研究表明，最佳的采血時間是在動物給藥后0.5～2 h，這是在不斷地藥動學(xué)研究中總結(jié)出來的經(jīng)驗。藥動學(xué)是研究藥物在機(jī)體內(nèi)的動態(tài)變化過程及其時-量、時-效關(guān)系的一門學(xué)科，但大多是在未確定藥效成分的基礎(chǔ)上，僅以有藥物中的個別成分的藥動學(xué)特征代表藥物，并不能全面的反應(yīng)藥物整體的代謝規(guī)律。

將血清藥物化學(xué)與藥動學(xué)相結(jié)合，可以找出動物采血的最佳時間點，使血中移行成分的檢測依據(jù)更為充分，同時血清藥物化學(xué)可以全面的反應(yīng)藥物中各種成分的藥動學(xué)參數(shù)，并對有效成分的體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律著重研究，從而全面的闡釋整個藥物的藥動學(xué)特征。二者結(jié)合使用，可以使實驗思路及方案更加完善。周瑜采用二者結(jié)合的方法對當(dāng)歸芍藥散進(jìn)行研究，從中找出16個入血的有效成分，并發(fā)現(xiàn)其中14種成分的藥動學(xué)參數(shù)。

值得注意的是，不同的采血方式也會對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響，常用的采血方式包括眼眶取血、腹主動脈取血、肝門靜脈取血等。肝門靜脈采血可在一定程度上避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)，檢測到的成分多為藥物中的原型成分，而腹主動脈血中既含有原型成分，也含有大量的代謝產(chǎn)物等，但是二者取血都只能一次性獲得大量血液，不能消除個體差異，而眼眶取血可以少量多次，適用于代謝過程的研究。此外還有尾尖采血、心臟采血等方法，實際操作時，可以根據(jù)不同的實驗?zāi)康募胺桨福x擇最佳采血方式。

3.3 血清藥物化學(xué)與譜效關(guān)系研究

血清藥物化學(xué)雖然可以明顯的對藥物入血成分進(jìn)行表征，但是并不能對產(chǎn)生藥效作用的成分進(jìn)行直觀反映，采用統(tǒng)計學(xué)分析手段可以有效的將指紋圖譜的峰面積和藥效實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)合，即“譜-效相關(guān)性分析”。這種分析方法不僅可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)中藥研究模式中化學(xué)成分與藥效作用隔離研究的弊端，還可以將指紋圖譜與藥效作用有效結(jié)合，增強(qiáng)譜效一致性。將譜效相關(guān)性分析與血清藥物化學(xué)相結(jié)合可以更客觀的反應(yīng)中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

Liu等對防己黃芪湯改善腎小球濾過功能的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了研究，用典型相關(guān)分析方法評價血清指紋圖譜與抗阿霉素腎病的藥理學(xué)活性之間的光譜效應(yīng)關(guān)系，最終確定11種成分為抗阿霉素腎病的主要成分。竇志華等將茵陳蒿湯不同配伍方式的含藥血清指紋圖譜與其治療HL-7702肝細(xì)胞損傷模型的藥效作用進(jìn)行了雙變量相關(guān)分析和多元回歸分析，得出結(jié)論其保肝作用與大黃的蒽醌類成分、梔子的環(huán)烯醚萜類成分、西紅花酸類成分及代謝產(chǎn)物有關(guān)。

3.4 血清藥物化學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

Hopkins于2007年提出了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法，認(rèn)為藥物是作用于多個靶點，并通過靶點之間的相互作用而達(dá)到治療的目的，這與中藥多成分、多途徑、多靶點的治療特性相一致。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)等學(xué)科的基礎(chǔ)上，基于“疾病-基因-靶點-藥物”相互作用的網(wǎng)絡(luò)，將生物系統(tǒng)與藥物作用系統(tǒng)相結(jié)合，系統(tǒng)的觀察預(yù)測藥物對機(jī)體的干預(yù)作用。應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以對中藥的作用靶點、藥物的活性成分群以及作用機(jī)制等進(jìn)行預(yù)測，而血清藥物化學(xué)則可以對藥物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行篩選，將二者結(jié)合使用可以在確定活性成分的基礎(chǔ)上對代謝通路及作用機(jī)制進(jìn)行預(yù)測，使網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)更有價值。黃開福確定了四物湯口服給藥后血液中的移行成分，并對這些成分代表性組分組合配伍后的藥動學(xué)進(jìn)行了研究，劉培等采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對四物湯的分子作用機(jī)制進(jìn)行了分析，探索其多成分-多靶點-多通路的相關(guān)關(guān)系，若能將二者的研究結(jié)合分析，對于四物湯的有效成分及作用機(jī)制的研究則更有意義。

3.5 血清藥物化學(xué)與中醫(yī)方證代謝組學(xué)

證與方是中醫(yī)的兩個關(guān)鍵問題，也是中醫(yī)物質(zhì)基礎(chǔ)研究的前提。然而，由于證候的模糊性和方劑的復(fù)雜性，極大地限制了對證候和方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)建立聯(lián)系。2012年，王喜軍等提出了“中醫(yī)方證代謝組學(xué)”的概念，首先利用代謝組學(xué)技術(shù)了解證的生物標(biāo)志物，并復(fù)制動物模型，建立生物評價體系，然后以有效性為前提，對口服給藥后的血中移行成分及作用規(guī)律進(jìn)行分析，根據(jù)內(nèi)源性證的生物標(biāo)志物的消長規(guī)律建立活性成分及生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)性分析方法，以關(guān)聯(lián)性較高的活性成分作為中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。這種方法將血清藥物化學(xué)與代謝組學(xué)有效結(jié)合，在證候生物學(xué)特征的基礎(chǔ)上，建立了中醫(yī)證候動物模型的代謝圖譜以評價中藥方劑的整體療效及證候與方劑的對應(yīng)關(guān)系，并確定方劑的有效成分。王喜軍課題組也在此項技術(shù)的基礎(chǔ)上對金匱腎氣丸等多個復(fù)方的方-證關(guān)系進(jìn)行了研究。

4 結(jié)語

綜上所述，中藥血清藥物化學(xué)以體內(nèi)外血清指紋圖譜，對藥物的動態(tài)變化過程進(jìn)行了直觀的體現(xiàn)，不僅對藥物的活性成分進(jìn)行了快速篩選，更對機(jī)體與藥物之間的相互作用進(jìn)行了探索，在中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制、中藥復(fù)方的配伍研究、中藥的炮制及質(zhì)量控制等多方面都做出了重要貢獻(xiàn)，為中藥的研究提供了新的思路和方法。

但是同樣，血清藥物化學(xué)也存在一些欠缺之處。首先，經(jīng)過20年的沉淀，中藥血清藥物化學(xué)已經(jīng)形成了一套完整的理論體系，但是對于其操作規(guī)范和流程并沒有形成一套完整的章程，實驗動物的選擇，不同的藥物在不同物種體內(nèi)的代謝是否有顯著差別，如何選擇合適實驗藥物的最佳實驗動物；動物給藥方案的確定，應(yīng)多次給藥還是單次大量即可；血清處理方法，針對藥物中主要含有何種成分是應(yīng)該采用什么樣的前處理方式等問題均未見有文獻(xiàn)報道給出答案。其次，對血中移行成分進(jìn)行分析時，血中移行成分的濃度本就過低，如何有效全面的將所有成分檢出，不發(fā)生遺漏情況仍是亟待解決的重要問題，現(xiàn)在最佳的解決方式就是對儀器極高的精密度要求，但這同時也會阻礙血清藥物化學(xué)的發(fā)展，尤其是將其推廣到質(zhì)量控制方面，高精密度的儀器使用本身就受各種條件的限制，將其配備到各個科研機(jī)構(gòu)更是不太容易實現(xiàn)，筆者認(rèn)為，還可以從對血清的處理手段方面入手，不斷完善現(xiàn)有技術(shù)手段，實現(xiàn)血中移行成分最大化的富集以提高待測成分的濃度。最后，也是最為重要的一點，中藥血清藥物化學(xué)是以有效成分能吸收入血為前提開展起來的研究，那么對于一些不通過血液便能起到治療作用的成分卻是不適用的，尤其是中藥的一些制劑例如治療皮膚性疾病只需要通過外敷或藥液洗浴等簡便的方式便能起效，因此血清藥物化學(xué)在這些領(lǐng)域的使用便受到了極大地限制。

雖然血清藥物化學(xué)存在一些不足之處，但它仍然是在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究方面誕生的令人驕傲的成就，僅20年已經(jīng)在很多重要的研究中發(fā)揮了不可替代的作用，并取得了很多有價值的成果，在今后的研究中要注重將其與血清藥理學(xué)、藥動學(xué)、中醫(yī)方證代謝組學(xué)等多門學(xué)科交叉互補(bǔ)，不斷完善其理論體系，相信假以時日，中藥血清藥物化學(xué)必將在更重要的領(lǐng)域發(fā)揮更廣泛的作用，推動中藥的現(xiàn)代化、國際化。

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