3毒性研究

決明子的藥理活性十分廣泛，但越來越多的不良反應也同時顯現(xiàn)出來，近年來決明子的毒性研究不斷深入，有相關實驗表明決明子可能存在一定的亞慢性毒性，主要發(fā)生于消化系統(tǒng)、肝腎及生殖系統(tǒng)，毒性成分可能為蒽醌類成分，因此決明子不宜長期服用。Yang等對其潛在肝毒性進行了進一步研究，監(jiān)測大鼠TC、TG、LDL、HDL等指標的變化，發(fā)現(xiàn)決明子水提物可使大鼠脂代謝紊亂，進而對肝臟造成一定損傷，潛在的肝毒性植物化學物質為大黃素、大黃酸、橙黃素等成分。

4決明子的Q-Marker預測分析

中藥質量是中藥臨床安全有效的基礎，劉昌孝院士提出的中藥Q-Marker的新概念為中藥質量控制、質量標準的建立提供了新思路。中藥Q-Marker是存在于中藥材和中藥產品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑）中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關的化學物質，作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質進行質量控制。因此通過文獻分析，對決明子Q-Marker進行預測，有利于建立決明子科學全面的質量控制方法。

4.1基于植物親緣性及化學成分特有性的決明子Q-Marker預測分析

決明子來源于豆科決明屬的決明和小決明，決明屬植物全世界有600余種，主要分布于熱帶、亞熱帶及溫帶地區(qū)，我國決明屬植物有10余種，其中含有的中藥材有決明子、番瀉葉、野扁豆等。

決明子屬化學成分多種多樣，目前已分離出化合物單蒽核蒽醌及其苷類85個、蒽酚及蒽酮衍生物13個、萘并吡喃酮類26個、黃酮類化合物73個、生物堿類16個、苯丙素類12個、萜類11個，還有一些二苯乙烯類化合物、多糖、脂肪酸、氨基酸等。蒽醌類、黃酮類及萘并吡喃酮類化合物是決明屬的主要次生代謝產物，其中蒽醌類成分和萘并吡喃酮類成分被認為是決明子主要活性物質。

藥用植物代謝產物與環(huán)境條件直接相關，產地、品種等因素直接影響植物體內次生代謝產物的積累差異。楊東方等對22批不同產地、采集方式的決明子中5種游離蒽醌成分進行比較，發(fā)現(xiàn)不同來源的決明子在化學成分的組分和含量上存在不同程度的差異，這表明其化學成分與產地、地理位置等生態(tài)環(huán)境存在一定的相關性。

有研究表明決明、小決明、生品決明、炒決明的總蒽醌、結合蒽醌、游離蒽醌、蒽醌苷元含量各有差異，因此通過對不同結構蒽醌類成分在各種群的分布情況也可以反映出這些種群之間的親緣及進化關系。除此之外，萘并吡喃酮類化合物是決明屬中一類特異性成分，且大部分成分可從決明子中分離得到，含量較高，是決明子有效活性成分。綜合以上對決明子化學成分分布差異性和特有性分析，蒽醌類成分及萘并吡喃酮類成分可作為決明子Q-Marker篩選的重要參考。

4.2基于化學成分與有效性相關證據(jù)的決明子Q-Marker預測分析

4.2.1

成分與傳統(tǒng)功效相關性《中國藥典》2020年版中描述決明子的功效為清熱明目，潤腸通便，用于治療目赤澀痛，羞明多淚，頭痛眩暈，目暗不明，大便秘結。決明子屬于清熱瀉火藥，其清肝火，瀉熱作用較強。

現(xiàn)代藥理研究表明，決明子蒽醌類成分是潤腸通便的主要活性成分，大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、蘆薈大黃素具有規(guī)律的瀉下和潤腸通便作用，可緩解便秘，并且蒽醌糖苷類成分可增強腸道的排泄功能，達到導瀉效果，這與決明子潤腸通便的傳統(tǒng)功效相一致。決明子屬于清熱瀉火藥，其清熱明目作用主要體現(xiàn)在降壓、抗炎、抗菌、保肝護目等藥理作用。橙黃決明素可降低NO、前列素E2的生成，降低脂多糖誘導的RAW264.7細胞核因子κB的激活，表明其具有一定的抗炎作用，且橙黃決明素可舒張全身動脈，擴張血管，對高血壓引起的頭暈有一定治療作用；蘆薈大黃素可低劑量相關性降低血壓。

除此之外決明子多糖具有抗氧化、保肝護目等作用，研究表明多糖成分對視網(wǎng)膜結構具有恢復作用，降低視網(wǎng)膜損傷程度。以上所提成分的生物活性與決明子傳統(tǒng)功效有共同之處，蒽醌類成分為主要藥效物質基礎，大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、橙黃決明素及蒽醌糖苷類成分可考慮作為決明子的Q-Marker，另外決明子多糖的活性表明也可將其列入Q-Marker的主要選擇范圍。

4.2.2

成分與傳統(tǒng)藥性相關性“性、味、歸經(jīng)”是中藥藥性理論的重要組成部分，藥性來自藥物自身所含的有效成分、生物活性及其藥理作用，是指導中醫(yī)臨床用藥的重要依據(jù)，可作為確定Q-Marker的指標之一。決明子性微寒，味甘、苦，歸肝、大腸經(jīng)。

根據(jù)中藥藥性理論，“甘味”“苦味”的物質基礎應具有“甘味”“苦味”的味覺特征及功能屬性。“甘味”能補能緩能和，甘味藥的化學成分多以糖類、皂苷、脂肪、維生素、蛋白質、甾醇及氨基酸等為主；“苦味”能泄能燥，化學成分多以生物堿、揮發(fā)油、苷類、醌類、黃酮類及苦味素等為主，決明子性微寒，因而屬苦寒藥，化學成分尤以生物堿和苷類為主。經(jīng)以上分析，決明子“甘味”“苦味”相關的成分主要為苷類、多糖類，可作為決明子Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

4.2.3

成分與現(xiàn)代藥效用途相關性糖尿病、高脂血癥是現(xiàn)代人們易患的2種疾病，同時帶來各種并發(fā)癥危害身心健康?，F(xiàn)代臨床研究證明，決明子對這兩種疾病的防治有積極作用，具有顯著的調血脂及抗糖尿病并發(fā)癥的作用。決明子蒽醌類物質是調血脂的主要成分，蒽醌糖苷具有減少膽固醇吸收，降低高脂血癥大鼠血清TC、TG及LDL-C水平的作用。

張加雄等從決明子正丁醇提取物中分離出6個有效單體化合物，包括鈍葉素、橙黃決明素、鈍葉決明素苷、鈍葉素苷、大豆苷和cassitoroside，發(fā)現(xiàn)橙黃決明素可通過增強低密度脂蛋白受體LDLR基因的轉錄水平來調節(jié)血脂。有證據(jù)表明，大黃素、橙黃決明素、chryso-obtusin-2-O-β-D-glucoside具有抑制AR活性作用，影響糖尿病并發(fā)癥發(fā)展，決明子苷、決明子苷C、紅鐮霉素-6-O-β-D-葡萄糖苷、鈍葉素、大黃素可抑制AGEs的生成，阻礙糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，其中紅鐮霉素-6-O-β-D-葡萄糖苷對NF-κB的激活和fibronectin與轉化生長因子β1的表達有顯著的抑制作用，防治糖尿病腎病。分析可知，大黃素、橙黃決明素、蒽醌糖苷等蒽醌類物質及決明子苷、決明子苷C等萘并吡喃酮類物質是決明子調血脂、抗糖尿病的主要物質基礎，可作為決明子Q-Marker的篩選對象。

4.3基于成分可測性的決明子Q-Marker預測分析

成分可測性是中藥Q-Marker的篩選依據(jù)之一，是建立質量評價標準的必要條件，常用的定性定量手段為色譜分析技術。經(jīng)前文分析，決明子中蒽醌類成分、萘并吡喃酮類成分及決明多糖是決明子主要藥效物質基礎，因此考慮作為決明子Q-Marker的主要選擇。

駱宜等采用HPLC-IT-TOFMS聯(lián)用技術對決明子化學成分進行鑒別，共鑒別出了17個成分，包括7個萘并吡喃酮類成分、7個蒽醌類成分和3個萘酚類化合物，同時建立了測定決明子藥材中決明子苷C、決明子苷B2及紅鐮霉素龍膽二糖苷三個萘并吡喃酮成分的HPLC含量測定方法。魏喜芹等建立了決明子蒽醌苷元類及萘并吡喃酮苷類成分含量的一測多評方法，主要對6批決明子中紅鐮霉素龍膽二糖苷、大黃酚和大黃素甲醚進行測定，結果準確可靠。

姬蕾等采用超高效液相色譜技術建立了決明子指紋圖譜，初步確認決明子中10種化合物，包括決明子苷B2、決明子苷C2、紅鐮霉素-6-O-β-龍膽二糖苷、決明子苷C、橙黃決明素、大黃酸、黃決明素、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚。

申玉龍等建立可同時測定4種蒽醌類成分HPLC測定方法，可用于決明子的質量評價。目前，決明子多糖的測定方法局限性較大，多糖成分種類多，結構復雜，分離純化及結構鑒定難度大，多糖的定性、定量測定尚存在較大困難。決明子多糖的測定大多在分析多糖水解后的單糖組成的基礎上，根據(jù)摩爾比通過標準單糖了解多糖的基本組成和特征。萬強等采用分光光度法和HPLC衍生化法測定多糖水解后單糖含量，建立12批藥材的決明子多糖HPLC指紋圖譜，分析的決明子多糖的組成特征。

鄧施璐等應用氣相色譜法分析決明子多糖的單糖組成，并采用苯酚硫酸法進行換算，測定決明子多糖的含量。

決明子蒽醌類成分、萘并吡喃酮類成分含量較高，且易通過色譜法測定，可作為篩選Q-Marker的重要依據(jù)，同時需對其化學物質組進行深入研究，提高測定方法的專屬性。決明子多糖與其有效性密切聯(lián)系，可考慮決明子Q-Marker的篩選對象，但決明子特異性、結構性的定量測定方法相對匱乏，需進一步開發(fā)研究。

4.4基于炮制對化學成分影響的決明子Q-Marker預測分析

已有相關研究報道采用高效液相色譜技術建立生、炒決明子的指紋圖譜，比較兩者差異考察炮制對決明子化學成分的影響，分析發(fā)現(xiàn)炮制前后決明子化學成分發(fā)生明顯變化，某些苷類成分含量顯著降低，部分苷元類成分含量明顯升高，部分不變或降低。

賴日明比較了決明子生品、清炒炮制品和微波炮制品中蒽醌類成分含量差異，生品中結合蒽醌含量高于炮制品，炮制品游離蒽醌遠高于生品，且微波法對化學成分含量影響更大。戈大春等采用高效液相色譜法對決明子中6種游離蒽醌的含量進行檢測，炮制方法為清炒法，與生品比較，橙黃決明素和大黃酸的含量變化不大，大黃酚和大黃素甲醚含量降低，決明蒽醌和大黃素含量升高，而楊冰等建立HPLC方法測定不同炒制程度下決明子中11種成分含量，橙黃決明素、決明素、黃決明素、美決明子素、大黃素含量變化不大，大黃酚及大黃素甲醚7種蒽醌苷元成分呈現(xiàn)升高趨勢，這與前人實驗結果相餑，由此推測化學成分含量的變化可能與炮制方法、時間及溫度有關，直接影響化學成分含量高低；炒制后決明子苷、決明子苷B2、決明子苷C及紅鐮霉素-龍膽二糖苷四種萘并吡喃酮苷類成分含量顯著下降，可能是由于受熱苷類分解導致成分含量降低。

炮制會影響決明子有效成分的含量變化，但原有的有效成分仍存在，因此可選擇蒽醌類成分大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、橙黃決明素及萘并吡喃酮苷類成分決明子苷、決明子苷B2、決明子苷C及紅鐮霉素-龍膽二糖苷為決明子Q-Marker的主要對象。

5結語

決明子為典型的清熱瀉火藥，應用歷史悠久，資源豐富，藥食同源的特性使其具有廣闊的開發(fā)前景。決明子含有蒽醌類、萘并吡喃酮類、脂肪酸類、多糖等多種化學成分，表現(xiàn)出廣泛的生理活性，但多集中于降壓調脂、抗氧化、保護肝臟等作用方面，需加強對決明子化學成分的研究，開發(fā)出新的藥理作用，并逐漸延伸至臨床研究，擴大決明子的應用范圍，此外決明子長期服用存在一定的毒性，限制了決明子的應用，必須加大對其毒理研究，增加臨床用藥的安全性。

決明子的品質受產地、品種、炮制等多方面因素的影響，使其化學成分和藥效存在差異，例如受炮制影響生決明子長于清肝熱、潤腸燥，而炒決明子長于平肝養(yǎng)腎。因此應從多方面評價決明子的品質好壞，傳統(tǒng)的以單一指標成分和標準來評價決明子質量的評價方法已不適用，建立全面、科學的決明子質量評價方法，指導決明子合理利用十分必要。

本文在總結分析決明子化學成分及藥理作用的基礎上，以中藥Q-Marker新概念為指導，從植物親緣性及化學成分特有性、化學成分有效性，成分可測性和炮制的影響5個方面對決明子Q-Marker的預測和篩選進行初步分析和論證，蒽醌類成分大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、橙黃決明素及萘并吡喃酮類成分決明子苷、決明子苷C、紅鐮霉素龍膽二糖苷、決明子苷B2為主要篩選對象。

中藥質量與中藥有效性及安全性緊密聯(lián)系，質量優(yōu)略是臨床應用是否有效的重要標準，Q-Marker理論對建立更完善的質量標準具有重要意義。同時，基于決明子Q-Marker的預測分析，結合現(xiàn)代生物學技術展開對其質量的深入研究，進一步明確決明子的Q-Marker是重要研究方向。

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